„Заех се незабавно, проведох собствено проучване и открих, че той ми е казал истината,“ спомня си Мартин Ротблат. „За това няма лекарство. Всички умират.“
Лекар от Children’s National Medical Center във Вашингтон казва на Ротблат и съпругата ѝ, че най-малката им дъщеря, деветгодишната Дженесис страда от рядко болестно състояние, заради което има три години живот. Артериите между сърцето и белите дробове на Дженесис са се стеснили и не пропускат кислород като натоварват непоносимо сърцето ѝ докато то се опитва да изтласка кръвта през стеснените ѝ кръвоносни съдове. Все едно да се опитвате да прокарате вода през пречупен маркуч. Това състояние се нарича пулмонална артериална хипертония. То е прогресивно и за него няма одобрено лечение освен трансплантацията на бял дроб, която е почти нечувана при деца.
Ротблат се заема да намери такова. В средата на 90-те, тя е пионер в космическото право и богат предприемач в сферата на комуникациите и е на прага на 40-годишнината си. Сред нейните стартъпи е компанията за сателитна навигация GeoStar и компанията станала по-късно известна като SiriusXM Satellite Radio. В личен план, Ротблат е на път да се превърне в личността, която винаги ѝ е било писано да бъде. След месеци ще се подложи на операция за смяна на пола и ще се представи пред света като Мартин.
Но след диагнозата на Дженесис Ротблат прекарва нощите в болничната библиотека в мазето и изучава молекулярната биология на заболяването на дъщеря си в медицинските списания. Тя проверява непознати термини и идеи в учебници, проследява трудни за намиране статии споменати в мъгляви бележки под линия и все повече се убеждава, че технологията може да реши проблема на дъщеря ѝ. „Единствената ми цел в живота беше не да помогна, за да стигнем звездите със сателити и такива неща. Целта ми беше да спася Дженесис.“
Една фармацевтична компания в Северна Каролина разполага с това, което Ротблат счита, че е обещаващо химическо съединение, което престоява неизползвано по рафтовете. Когато адвокатът на компанията отказва да го лицензира на физическо лице, Ротблат основава биотехнологична компания, събира екип от учени и убеждава фармацевтичната фирма да я приемат като купувач. После се възползва от купищата пари изкарани от скорошното първично публично предлагане на Sirius, развиват съединението до работен вариант на лекарство, провеждат всички клинични изпитвания и печелят одобрение от американската Агенция по храните и лекарствата. Лекарството спасява Дженесис и десетки хиляди други хора.
Днес, биотехнологичната компания на Ротблат United Therapeutics Corp. се оценява на 8 милиарда долара. Над 100 000 души по света разчитат на нейното производство на животоспасяващия медикамент Remodulin, а Ротблат е най-скъпо платената жена директор в САЩ. Дженесис е на 36 години и също работи за компанията.
И все пак, Ротблат винаги е знаела, че работата е свършена наполовина. Remodulin третира състоянието, но не го лекува и е трудно да се прецени колко дълго ще спира развитието му при отделните пациенти. В някакъв момент белите дробове на Дженесис въпреки всичко могат да откажат. Единственото трайно решение си остава трансплантацията. В добра година по-малко от 1% от пациентите нуждаещи се от трансплантация получават бял дроб. През 2019, 250 хиляди души са починали от отказ на белия дроб в последен стадий, защото са твърде назад в списъка на чакащите или не са го получили по друга причина.
И ето че Ротблат отново се заклева да реши проблема, застрашаващ живота на дъщеря ѝ. Този път това е глобалният недостиг на органи. „Направих простата сметка и реших да я променя.“
С деветцифрания годишен бюджет на United и около 2 милиарда долара в брой зад гърба си, Ротблат и екипът ѝ тихо работят, за да създадат производствени техники, които не изискват човешки донори. Това, което преди няколко години започва в централата на United в Силвър Спринг, Мериленд като малък проект за решаване на отдавнашния проблем с недостига на органи, чрез придобивания и сътрудничество се превръща в мрежа от малки лаборатории и изследователски центрове в целите Съединени щати. Всички те провеждат опити по евентуални решения на проблема.
В Джаксънвил, Флорида екип инженери на United изпитват в една от лабораториите на Mayo Clinic метод за белодробна перфузия – технология, която може да помогне при оценката дали увредените дробове на донора все пак не могат да се използват за трансплантация. В Манчестър, Ню Хампшир и Рисърч Трайангъл Парк, Северна Каролина от United са наели екипи учени, които да се опитат да открият как да въведат човешки стволови клетки в децелуларизирани животински органи – първа стъпка към принтирането на триизмерни органи с помощта на образци от клетки на пациента.
Сега, компанията на Ротблат се подготвя да продължи с може би най -научнофантастичната част от усилията си – да отгледа в прасета генетично модифицирани, съвместими с човека органи.
В проектирания от Ротблат център в Университета на Алабама в Бърмингам, някои от хората участвали в клонирането на овцата Доли помагат за създаването на малобройна армия от прасета със специфично редактирани гени. Всяко прасе е носител на поне десет генетични модификации, които според учените ще направят вече съвместимите им като размер органи напълно пригодни за приемане от човек. Първата цел са бъбреците, но те няма да са и последни. Защо вместо да се използва клапа от прасе при трансплантация на сърце, да не се използва цялото сърце? Или белите дробове, които един ден могат да спасят живота на Дженесис?
Екипът на Ротблат се е заел с предизвикателство, което тормози от десетилетия водещите учени в света. Човешката имунна система е всеизвестно капризна, когато трябва да приема органи от друг човек, а да не говорим за прасе. „Един орган трябва да взаимодейства с организма чрез стотици биохимични връзки, докато един медикамент трябва да взаимодейства само с няколко,“ казва Ротблат. „Биохимията е многократно по-голямо предизвикателство.“
Неколцина анализатори, които следят United казаха пред Bloomberg Businessweek, че евентуален пробив в който и да е от тези опити е твърде далеч във времето, за да повлияе върху прогнозите за приходите на компанията. И все пак, екипът на Ротблат вече е отбелязал значителен напредък в редактирането на гени. Те успешно са трансплантирали генетично модифицирани бъбреци от прасе на няколко павиана, чийто генетичен код е 94% идентичен с този на хората и всички те са живели повече от шест месеца от трансплантацията до сега. В края на 2020, United получават разрешително от Агенцията по храните и лекарствата да използват първия си редактиран ген в лекарство и храна. Промяната отстранява обикновената захар в свинското месо, за която се знае, че предизвиква алергична реакция у хората.
Екипът работи по подготовката на по-пространно генно редактирани прасета за оценка от АХЛ. Ротблат, която отказа да сподели повече около последния напредък на United преди излизането на статията, заяви миналата година, че компанията би трябвало да може още през 2022 да започне одобрените от АХЛ късни клинични изпитвания с хора и с отгледани в прасета бъбреци. След това, според нея, сърцата и белите дробове вече няма да звучат като научна фантастика.
През 1954, един лекар от Бостън на име Джоузеф Мъри извършва първата успешна органна трансплантация при човек като присажда бъбрек от 23 годишния Роналд Херик на неговия брат-близнак Ричард. Генетичното сходство позволява органът на Роналд да оцелее в брат му без да бъде атакуван от имунната му система като чуждо тяло. През 60-те години френски лекари успяват да повторят процедурата като използват донор, който не е в роднинска връзка с реципиента. За да успеят, те временно отслабват имунната му система с помощта на радиация. До края на десетилетието следват трансплантации на живо сърце и панкреас, а през 80-те идва ред на бели дробове и черва.
По данни на организацията United Network for Organ Sharing през 2019 лекари от цял свят са направили рекордните над 100 000 органни трансплантации както от починали, така и от живи донори. В САЩ, където са извършени около 40% от общия брой трансплантации, пациенти и застрахователи са похарчили 13 милиарда долара за тези операции.
Но предлагането е далеч от търсенето. В САЩ на всеки девет минути към списъка от 107 000 души, чакащи трансплантация се добавя още един, а средно 17 души дневно умират без да дочакат донор. Тези данни не разкриват истинската необходимост, защото не всеки бива включен в списъка. Включването се базира на сложна формула с предпочитание към пациенти, които имат най-голям шанс да оцелеят и такива, които биха имали най-голяма полза от трансплантация. Нуждата само от бъбреци е огромна. По целия свят стотици милиони хора в краен стадий на бъбречна болест разчитат на диализа, за да останат живи.
От десетилетия учените мечтаят за решение на проблема подобно на това на Ротблат – началото са сърдечните клапи отглеждани в крави и прасета, които се обработват химически, за да се избегне отхвърляне от имунната система. Повечето клапи отгледани в прасета се износват след 15 години, но въпреки това имат огромно предимство пред по-трайните въглеродни механични клапи. Пациентите с изкуствени клапи трябва непрекъснато да приемат антикоагуланти, за да предотвратят образуването на кръвни съсиреци, които могат да доведат до инсулт. Хората с генетично променените клапи живеят предимно нормално и предизвикват смях по купони, когато кажат, че частично са прасета.
Но целите органи са по-сложни и по-склонни да предизвикат фатална имунна реакция. Тази област на изследвания е почти изоставена в разгара на кризата със СПИН, заради опасения, че трансплантираните органи от други видове могат да застрашат хората с древни ретровируси, които са латентни при животните. Но през последните години, напредъкът в техниките за генно редактиране позволи на молекулярните биолози да пренапишат схемите на организма с невъобразима до момента скорост и прецизност. През 2015, Джордж Чърч, пионер в използването на генното редактиране на клетки на бозайници, обявява, че той и колегите му са използвали технологията, за да обезвредят 62 ретровируса открити в свински ембриони.
„Въпросът не е дали това ще проработи. Въпросът е кога,“ казва Пол Сехри, президент и главен изпълнителен директор на EGenesis, конкурент на United съоснована от Чърч и набрала 263 милиона долара. Тази година EGenesis казаха, че скорошните 125 милиона долара от инвеститори ще се използват предимно за напредък по трансплантирането на бъбреци от животно на човек, което компанията иска да въведе в клинични проучвания през 2023.
Няколко анализатора, които следят компанията казват, че не биха заложили срещу това Ротблат да успее по-скоро. „Мартин, като цяло, е друг тип личност,“ казва Лиана Мусатос, анализатор в инвестиционната компания Wedbush Securities Inc. “По това което съм видяла, съдя, че щом мисълта ѝ се насочи към нещо, тя ще намери решение.“
През 1974, когато Ротблат е 20 годишна студентка, тя посещава един от отдалечените тропически острови от Сейшелите. Местен човек споменава, че островът приютява сателитна проследяваща станция на световно ниво, собственост на NASA. Ротблат, която обикаля света в търсене на смисъл отвъд депресиращите заглавия свързани с Уотъргейт и Виетнам, си спомня, че била привлечена от футуристичния спектакъл „като пчела към цвете“.
При съоръжението, издигнато на равния връх на обрамчена с палми планина в средата на Индийския океан, тя се среща с инженер от NASA, който ѝ обяснява как двете гигантски бели сателитни чинии в базата получават сигнали от космически апарат, който обикаля около Юпитер на 628 милиона километра. Разстоянието е толкова необятно, казва инженерът, че откриването на слабия сигнал на предавателя е равносилно на това от Лос Анджелис да забележиш фенерче светнато в Ню Йорк.
Ротблат попитала инженера какво би се случило, ако за сондата се изгради предавател голям колкото приемащите сигнала чинии. Дали тогава сателитните чинии не могат да се направят с големина на фенерчета? Когато инженерът признава, че вероятно е възможно, Ротблат вижда бъдещето. „Ще изградя в орбита сателитна предавателна антена с големината на къща,“ припомня си тя какво е помислила, „и ще свържа целия свят в едно с малки антени с големина на фенерче.“
Ротблат се връща в University of California в Лос Анджелис и пише дипломна работа, чиято тема са сателитите да пряко международно излъчване. След като взима докторантура по право, тя става адвокат по регулациите и предприемач, специализиращ в сателитни и широколентови технологии. Малко преди да навърши 40, тя е авторитет в областта като си е сътрудничила с правителства и частни клиенти от цял свят в опит да проумее как да комерсиализира сателитните технологии. Тя налива печалбите си от успешния си бизнес с навигация за коли GeoStar в Sirius и отглежда четирите си деца със съпругата си Бина Аспен.
Но в началото на 90-те, това че Дженесис се задъхва от време на време се превръща в траен проблем. Затрудненията с поддържането на темпо при ски експедиция няколко години по-късно стават сериозни трудности при качването в училищния автобус. Устните ѝ посиняват, тя често припада и със затруднение изкачва стълби. През 1993 тя е диагностицирана с пулмонално артериална хипертония.
Месеци по-късно Sirius излиза на борсата, така че пари има. Скоро след това Ротблат представя на на кардиолога педиатър на Дженесис малка купчинка преснети статии за заболяването и списък с около 40 имена на лекари, които са писали за него. Дали кардиологът би се съгласил да се включи в комисия за изготвяне на доклад, ако Ротблат създаде фондация за ускоряване на изследванията на лекарите? Отговорът е – да.
Един от учените казва на Ротблат за Burroughs Wellcome от Северна Каролина, която по онова време е средно голяма компания за разработка на лекарства. Предварителните резултати показват, че съединението на Burroughs отпуска гладката мускулна тъкан по артериите на сърцето, така че нормалното кръвообращение да се възстанови при пациенти като Дженесис. Но Burroughs са наскоро придобити от Glaxo, която е прекратила изследванията както и всички проекти, за които се очаква да донесат под 1 милиард долара годишен приход. Учените, занимаващи се с тях са пенсионирани предсрочно.
Ротблат отива на среща в Glaxo разтреперана от притеснение. Официални лица от компанията са заявили, че няма да възстановят работата по лекарството, нито пък да дадат лиценз за него на сдружение с идеална цел без опит в клиничните разработки и без служители. Ротблат основава своя компания и поканва всички членове на пенсионирания екип да работят за нея.
Боб Бел, по онова време директор по изследванията и разработките в Glaxo, си спомня как при една от последните им срещи си помислил, че шансът някой да разработи проекта замразен от Glaxo до работещо лекарство е 10%. И наистина, след като най-после убедила него и другите директори да ѝ дадат лиценза, на Ротблат ѝ била нужна още една година, за да намери химици способни да преобразуват химическата молекула в лекарство, което може да се произвежда в голям мащаб – процес изискващ 23 стъпки за безопасно производство.
Бел се превръща в ентусиазиран поддръжник и след време изпитва гордост от сделката, която спасява живота на сестра му, настоящ клиент на United, и на много други. Glaxo получава 10% за лицензионните права от печалбата от Remodulin. През следващите години тези печалби достигат милиарди. „Смятам, че това вероятно е най-доброто бизнес решение, което съм взимал,“ казва Бел.
Но Remodulin е само първа част от плана на Ротблат. Следващата е да овладее сложните стъпки при построяването на клиничните изпитвания. Тя счита това за необходимост, за да може да ръководи биотехнологична компания. Резултатът е докторантура по медицинска етика в Barts и London School of Meficine and Dentistry. През 2003 тя публикува докторска дисертация за трансплантирането на органи от животни на хора под формата на книга озаглавена „Твоят живот или моя: Как геоетиката може да реши противоречието между обществените и частните интереси при ксенотрансплантациите“.
Организмът е „вид машина“, пише Ротблат в книгата и подобно на колите и самолетите би могъл, теоретично, да работи вечно, ако би било възможно да подменяме развалилите се части. Въпреки че логистиката при събиране на органи от мъртви или живи донори да е „неимоверно по-проблемна отколкото поръчката на резервни части от каталога на производителя,“ много хора работят по проблема. „В резултат на тази работа, науката за удължаване на човешкия живот чрез органна трансплантация скоро ще бъде толкова обичайна практика, колкото и удължаването на живота на сложните машини,“ пише Ротблат.
Лабораторията на Ротблат за работа с прасета е в Блаксбърг, Вирджиния – на по-малко от 5 километра от кампуса на Virginia Tech в неоготически стил. На покрит с чакъл паркинг без дървета, заобиколен от ниски зелени хълмове са подредени дълги редици от ремаркета с размерите на контейнер, които издават ниско, постоянно ръмжене от множеството си вентилатори и въздушни филтри.
В едно от ремаркетата през един след обед преди година, една огромна свиня с покрити с кал бутове се беше подпряла на оранжевата пластмасова врата, а пет прасенца квичаха, грухтяха и се катереха едно връз друго в опит да сучат. Има нещо необичайно в тази групичка, казва Дейвид Айарес, директорът, който управлява програмите по ксенотратрансплантациите на United под шапката на дъщерната им фирма Revivicor. Голямото прасе не е майка на прасенцата, а малко по-възрастна версия на всяко едно от тях. Те всички са клонинги – всяко носи точно същия генетичен материал прелят в ядрата на клетките на ембрионите от Айарес и неговия екип. Те са използвали същата технология, която предходната му компания използва, за да клонира Доли през 90-те.
„Премахнахме четири свински гена и добавихме шест човешки, за да ги направим по-съвместими,“ казва Айарес. „С тези прасета ще продължат изпитванията ни за бъбреци, сърце и бял дроб.“
Най-важните фактори, за да бъдат органите съвместими с човешките реципиенти са два. Първо, учените трябва да открият и отстранят всеки от протеините в органите на прасето, които най-вероятно ще алармират човешката имунна система. След това те трябва да разберат кои човешки гени ще създадат тайното биохимично ръкостискане необходимо, за да бъде измамен организма, така че да си помисли, че органът е местен обитател.
Първата задача е трудоемка. За да ускори процеса, екипът на Ротблат разработва набор от лабораторни тестове, които измерват способността на генетично променените клетки на прасето да избягват отхвърляне от човешката имунна система. Генетични анализи измерват активността на 50 хиляди гена едновременно, за да отличи кои са свързани с отхвърляне на органи. Така компанията може да се насочи към конкретни гени, а после да използва инженерни технологии, за да ги включи или изключи.
Но работата е в съвсем в началото. Въпреки, че Айарес и екипът му казват, че са решили повечето проблеми в бъбреците и дори сърцата на свинете, далеч не стои така въпросът със същинското генно инженерство нужно за това свинският бял дроб да бъде приет от човешката имунна система. Белите дробове са последната отбранителна линия срещу патогените във въздуха и поради това са по-податливи на отхвърляне от другите органи. Миналата година Айарес каза, че екипът му е удължил оцеляването след трансплантация на бял дроб от три часа на повече от месец и ще продължи да работи по това. Но преди за започнат изпитвания с хора, продължителността трябва да достигне шест месеца. И пак няма да са приключили.
„Дори и първият бял дроб, който United ще присади далеч няма да е перфектен,“ казва Хартаж Снгх, анализатор в инвестиционната банка Oppenheimer & Co. “Той ще е нещо като Модел Т на Ford, а 100 години по-късно той ще е много по-добър и ще се присажда много по-лесно на пациентите.“
Дженесис наскоро отпразнува 36-ия си рожден ден в добро здраве, но Ротблат и екипът ѝ не могат да не се чувстват като хора, които се надпреварват с времето. Днес Дженесис е ръководител на проект за корпоративно телеприсъствеи и роботика в United, прави презентации на срещи по продажбите, обобщава годишното представяне на компанията на празничното парти в края на годината и споделя здравословните си затруднения. (Дългите преходи все още са изключени).
„Започва да става реалност,“ казва Айарес за работата си с Дженесис и Мартин по трансплантирането. „Защото отиваш на заседание за тримесечието и вместо отсреща да стои някой счетоводител или някой, който проектира клинични проучвания, в края на масата е Мартин, която казва: Искам да постигнеш тази цел, защото дъщеря ми се нуждае от бял дроб от твоите прасета.“ Ако има забавяне, или изпреварим графика с нещо, това са поводи за празнуване и предизвикателства, които са много лични.“
