Маларията остава сериозен глобален здравен проблем, като според оценките всяка година заболяването причинява смъртта на около 600 000 души. Изследователите подхождат към маларията от различни посоки - от контрола на комарите и преносителите на инфекцията до разработването на ваксини и нови лечения. Подобно на антибиотичната резистентност обаче, нарастващата устойчивост към лекарства на маларийните паразити като Plasmodium falciparum предизвиква все по-голямо безпокойство.

Необходимостта от нов подход срещу маларията поставя началото на сътрудничество между фармацевтичната компания Merck и Института за медицински изследвания „Уолтър и Елиза Хол“ (WEHI) преди близо десетилетие.

Още по темата

Най-голямата заплаха от AI е биологична, а не роботизирана

Може ли AI да създава смъртоносни биологични оръжия? Хайде да не разбираме

Проектът започва с идея на учения от Merck Дейвид Олсън и паразитолога Алън Кауман от WEHI да проучат дали новоразработени съединения, които блокират протеази, могат да атакуват маларийните протеини като плазмепсините - ензими, от които паразитите Plasmodium зависят за оцеляването си - така че едновременно да спрат инфекцията и да стимулират имунитет срещу паразита.

В скорошно проучване, публикувано в списание Science, изследователите заразяват мишки с малария и след това им дават антималарийно лекарство, което действа в късния чернодробен стадий, за да предотвратят развитието на заболяването и да подготвят имунната система за реакция. Този подход, наречен химиоваксинация, е обещаващ кандидат както за лечение, така и за профилактика на маларията.

Джон Макколи, старши директор по медицинска химия в Merck и съавтор на проучването, казва: „Доста рядко се случва да участваш в откриването на нова мишена и след това да можеш да разработиш съединение, което действително доказва биологичния механизъм при хората. Така че това е наистина уникално преживяване.“

След ухапване от заразен комар ранната форма на маларийния паразит, наречена спорозоит, навлиза в организма и се придвижва до черния дроб, където се размножава и съзрява до мерозоити по време на първоначална безсимптомна фаза. В крайна сметка мерозоитите, произлезли от черния дроб, навлизат в кръвообращението, заразяват червените кръвни клетки и предизвикват симптоми.

Още по темата

Нов атлас на човешкия геном разкрива скритите функции на ДНК

Персонализираната ваксина на Moderna отваря нова глава в лечението на рака

Съществуващите антималарийни лекарства могат да атакуват инфекцията още в чернодробния ѝ стадий, но трябва да се прилагат многократно. В идеалния случай ново лекарство би спряло развитието на паразита в късния чернодробен стадий и едновременно с това би стимулирало имунната система да изгради защита срещу бъдеща инфекция.

Изследователите търсят начин да блокират паразита и да създадат имунитет

Затова изследователите първо провеждат скрининг на съединения, които блокират протеази, и се фокусират върху два ключови ензима на маларийния паразит - плазмепсин IX и плазмепсин X. Те са от съществено значение за излизането на паразита от заразените клетки и последващото му разпространение. Освен това активните им центрове са сходни при различните видове маларийни паразити.

Изследователите предполагат, че едновременното блокиране на двата ензима може да затрудни развитието на лекарствена резистентност в по-голяма степен от терапиите, насочени само към една мишена. Затова екипът разработва двойно действащ инхибитор на плазмепсин IX и X, наречен WM382, който да бъде използван в предклинични проучвания.

„„Двойният инхибитор WM382 е наистина важен инструмент, който позволи на института WEHI да разкрие тази сложна и забележителна биология на ензимите плазмепсин IX и X“, казва Макколи.

Макар WM382 ефективно да изчиства маларията при мишки, екипът допълнително оптимизира съединението, за да получи свойства, по-подходящи за лекарство при хора. Така е създаден MK-7602, който впоследствие е тестван в клинични изпитвания.

В предклиничните проучвания екипът тества и двете лекарства. Първо изследователите заразяват мишки с маларийния паразит Plasmodium berghei. Те предизвикват инфекция в чернодробния стадий или чрез ухапване от заразени комари, или чрез интравенозни инжекции. След това лекуват мишките с перорална доза WM382 или MK-7602, която изчиства инфекцията в чернодробния стадий.

Лечението води до образуването на дефектни и неинфекциозни мерозоити, произлезли от черния дроб. Затова изследователите искат да ги проучат по-подробно и да проверят дали тези „химически отслабени чернодробни мерозоити“, или CALM, ще предизвикат имунен отговор. Когато шест месеца по-късно екипът повторно заразява мишките с малария, животните, при които са се образували CALM, се оказват защитени от новата инфекция.

Образуването на CALM води до сходен имунен отговор с този при класическата ваксинация чрез химиопрофилактика. При нея в организма се въвеждат живи инфекциозни спорозоити заедно с антималарийно лекарство като хлорохин, което унищожава паразитите в кръвния стадий. Мишките развиват силен Т-клетъчен и антитялов отговор по време на късния чернодробен стадий.

Още по темата

Нов ензим може да изтрие десетилетия молекулярно увреждане от тъканите

Нова технология може да промени лечението на мозъчни заболявания

„Този имунитет се запазва две години в предклиничните модели, което е приблизително продължителността на живота на една мишка. Така на практика тази мишка има имунитет до края на живота си. Това е наистина забележителен резултат както по отношение на силата му, така и на продължителността“, обяснява Макколи.

Лечението работи и при мишки с човешки чернодробни клетки

Тъй като P. berghei заразява мишки, а не хора, изследователите тестват WM382 и при мишки с човешки чернодробни клетки, заразени с P. falciparum. И в този случай лечението отслабва мерозоитите в чернодробния стадий и ограничава преминаването на паразита от черния дроб към кръвта в сравнение с нетретираните контролни животни.

Като цяло резултатите показват потенциала на химиоваксинацията като двойна стратегия: първо да спре жизнения цикъл на паразита и да предотврати заболяването, като едновременно с това позволи на имунната система да реагира на отслабена форма на паразита.

„Това е добър пример за синергията, която [секторът за борба с маларията] може да постигне чрез публично-частни партньорства“, казва Дейвид Фидок, микробиолог от Колумбийския университет, който не е участвал в проучването.

Брандън Уайлдър, имунолог от Орегонския университет по здраве и наука, също не е участвал в проучването и изразява сходен ентусиазъм, като определя работата като още един полезен инструмент в борбата с маларията.

Макколи и неговите сътрудници са насърчени от резултатите при лечението и профилактиката на маларията и виждат потенциал в инжекция с продължително действие, съдържаща двойните инхибитори на плазмепсин IX и X.

„Макар че най-голям интерес за нас представлява лечението на пациенти и хора в райони с висок риск и ендемично разпространение, има много [други] приложения за продукт като инжекция с продължително действие, например за пътуващи или за защита на военнослужещи.“

Още по темата

AI създаде нови вируси, способни да се размножават в лаборатория

Когато животът стане инженерство: Науката търси рецептата за създаването му