- Провалът на първия голям тест на лекарства, насочени към Lp(a), поставя под въпрос подхода и повдига въпроси за конкурентните терапии на Amgen и Eli Lilly.
- Анализаторът на Jefferies намали прогнозата си за пиковите продажби на olpasiran на Amgen до 1,3 млрд. долара спрямо около 4 млрд. долара.
- Провалът повдига фундаментален въпрос: кога доказателствата, че нещо предсказва заболяване, са достатъчни, за да се превърне то в мишена за лекарствено лечение?
Малко нови идеи в разработването на лекарства за сърдечни заболявания изглеждаха толкова обещаващи, колкото Lp(a).
Наследствената форма на холестерола, която засяга приблизително един на всеки пет души, е тясно свързана със сърдечните заболявания според десетилетия изследвания на населението и генетични проучвания. Това я превърна в примамлива възможност за най-големите фармацевтични компании в света, които се надпреварват да разработят лекарства за понижаване на нивата на частицата.
В петък първият голям тест на това дали тези лекарства могат да предотвратяват сърдечносъдови проблеми се провали. Резултатите от изпитването на Novartis AG шокираха конкурентите и учените, повдигайки въпроси относно конкурентните лекарства на Amgen Inc. и Eli Lilly & Co. и подтиквайки анализаторите да намалят прогнозите си с милиарди долари.
„Това е сериозна и наистина изненадваща пречка за полето“, заяви Харлан Крумхолц, кардиолог и учен в Yale University и Yale New Haven Hospital. „Всички очаквахме, че скоро ще разполагаме с ново лечение.“
Акаш Тевари, анализатор от Jefferies, намали прогнозата си за пиковите продажби на лекарството olpasiran на Amgen до едва 1,3 млрд. долара спрямо около 4 млрд. долара. Пазарната стойност на компанията се сви с около 24 млрд. долара след съобщението на Novartis.
Какво представлява Lp(a)
Lp(a), съкратено от lipoprotein(a), е частица, пренасяща холестерол, която циркулира в кръвта. Високите ѝ нива до голяма степен се определят от генетиката, което означава, че храненето и физическите упражнения нямат голям ефект върху тях. Хората могат да имат опасно високи нива на Lp(a), дори когато конвенционалните им показатели за холестерола изглеждат сравнително нормални, а високите нива са свързани с по-висок риск от инфаркти, заболявания на аортната клапа и други сърдечносъдови проблеми.
Генетичните изследвания предоставиха още един слой доказателства: хората, родени с генетични варианти, които водят до по-високи нива, са изправени пред по-голям риск през целия си живот, докато тези, които са генетично предразположени към по-ниски нива, изглежда са защитени.
В продължение на десетилетия лекарите можеха да идентифицират риска, но разполагаха с малко начини да го адресират директно. След това фармацевтичните компании разработиха лекарства, предназначени да възпрепятстват производството на протеин, необходим за създаването на частицата, като в някои случаи успяха да понижат нивата на Lp(a) с повече от 90%.
Novartis беше най-напреднала с pelacarsen. Въпреки че експерименталното лекарство успешно понижаваше нивата на Lp(a), това не се превърна в значими резултати за пациентите. Novartis не разкри подробности от изпитването, а разработването на лекарства е известно като изключително рисков процес.
Но провалът остави кардиолози, фармацевтични компании и инвеститори в опит да разберат какво се е объркало. Хипотетичните обяснения варират от въпроси относно ефективността на лекарството и дизайна на проучването до много по-тревожната възможност за цялото поле.
Една от възможностите е pelacarsen просто да не е понижил достатъчно нивата на Lp(a). В по-ранни изпитвания лекарството е постигнало понижение от приблизително 80%, докато по-новите лекарства на Amgen и Lilly са постигнали понижения от над 90%. Генетични модели показват, че може да е необходимо значително понижение, за да се постигне измерим ефект, особено в рамките на краткия период на клинично изпитване.
Изборът на пациентите в изпитването на Novartis също може да е направил успеха труден. В проучването са участвали хора, които вече са имали сърдечносъдово заболяване и са получавали други лечения за намаляване на риска. Дотогава десетилетията излагане на повишени нива на Lp(a) може вече да са допринесли за образуването на плаки и други увреждания, които не могат лесно да бъдат заличени.
Въпросите около инсулта
„Това на първо място показва, че е много трудно да промениш нещо в краткосрочен план“, заяви Пиа Р. Камструп, професор и ръководител на отдела по клинична биохимия в Copenhagen University Hospital - Herlev Gentofte.
Съществуват и въпроси относно начина, по който Novartis е проектирала клиничното изпитване. Основният показател за успех в него включваше смърт от сърдечносъдови причини, инфаркти, инсулти и спешни процедури за възстановяване на кръвотока към сърцето. Но връзката на Lp(a) с инсулта е по-слаба, отколкото връзката му с коронарната болест. Amgen, която изпитва конкурентното си лекарство olpasiran, не включи инсулта в основната цел на своето изпитване, което все още продължава.
Тези различия оставят възможност друго лекарство да постигне успех, казват експерти. Преди новината от Novartis ръководителят на изследователската дейност на Amgen Джей Браднър предупреди да не се приема провалът на pelacarsen като окончателна присъда за цялото поле.
Но остава още една фундаментална възможност, която би поставила под съмнение цялото поле, свързано с Lp(a): кога огромният обем доказателства, че нещо предсказва заболяване, се превръща в достатъчно доказателство, че то трябва да бъде атакувано с лекарство?
Някои кардиолози, като Каусик Рей, професор в Imperial College London, твърдят, че Lp(a) очевидно е нещо повече от безобиден маркер за сърдечносъдов риск. Други се съмняват дали понижаването на частицата в други изпитвания ще доведе до различни резултати.
„Данните не бяха достатъчни, за да превърнат рисковия маркер в терапевтична мишена“, според Махир Каракас, професор в University Medical Center Hamburg-Eppendorf. „Едно е да маркираш риска; друго е да го причиняваш.“
